[NEJM 최신 보고]
급성 허혈성 뇌졸중에 Reteplase와 Alteplase 비교 연구
Reteplase versus Alteplase for Acute Ischemic Stroke
급성 허혈성 뇌졸중에서 정맥 혈전용해제에 대한 수요는 뇌졸중 치료의 질이 지속적으로 향상됨에 따라 크게 증가하고 있다. 2015년부터 2019년까지 증상 발현 후 4.5시간 이내에 치료받은 환자 중 정맥혈전용해제 사용률은 60.3% 증가했다. Alteplase는 초기 재관류 치료에 사용되는 표준 약제이지만 다양하고 효과적이며 저렴한 대체 혈전용해제가 필요할 실정이다. 현재 급성 허혈성 뇌졸중 환자에서 알테플라제와 비교하여 reteplase의 유효성과 안전성은 불분명하다. 이를 검증한 논문이 뉴잉글랜드 저널 오브 메디슨(The New England Journal of Medicine, NEJM) 최신호에 발표되어 주목을 끌고 있다. 이번 연구에서는 알테프라제와 재테플라제 두 약물에 대한 급성 허혈성 뇌졸중 치료에 대한 효과를 비교 평가하기 위해 수행되었다.
연구방법은 다기관 전향적 무작위 실험대조군 연구로 급성 허혈성 뇌졸중 증상 발생 후 4.5시간 이내에 허혈성 뇌졸중 환자를 1:1 비율로 무작위로 배정하여 수행되었다. 무작위화 과정은 가변 블록 길이를 갖는 대화형 웹 응답 시스템(Randomization and Trial Supply Management eBalance [버전 5.3], Zhejiang Taimei Medical Technology)을 사용하여 수행되었다. 정맥으로 재테플라제 (a bolus of 18 mg followed 30 minutes later by a second bolus of 18 mg) 또는 정맥 알테플라제(0.9 mg per kilogram of body weight; maximum dose, 90 mg)를 투여하도록 배정하였으며, 정맥 내 혈전 용해제 치료는 공개 라벨 방식으로 시행되었다. Reteplase는 2회 정맥 내 18mg 볼루스 용량으로 각각 2분에 걸쳐 투여되었다. 첫 번째 용량은 무작위화 직후 투여되었고 두 번째 용량은 30분 후에 투여되었다. Alteplase는 킬로그램당 0.9mg (최대 용량, 90mg)의 용량으로 투여되었으며 용량의 10%는 1분 이내에 볼루스로 전달되었으며 나머지 용량은 이후 60분 동안 정맥 내 주입되었다. 다른 모든 치료법은 허혈성 뇌졸중 관리를 위한 표준 관행을 따라 수행되었다.
일차 효과평가는 90일째에 수정된 랜킨 척도 점수 0 또는 1로 정의된 기능 평가로 수행하였다. 기능 평가는 랭킨 척도(범위, 0 [신경학적 결손 없음, 증상 없음 또는 완전히 회복됨] 으로부터 6 [사망]까지)를 사용하여 평가하였다. 1차 안전성 결과는 유럽 협력 급성 뇌졸중 연구 III (European Cooperative Acute Stroke Study III, ECASS III) 에서 정의한 36시간 이내의 증상성 두개내 출혈로 평가하였다.
연구참여자는 18세에서 80세 사이로 뇌졸중 발병 전 우수한 기능적 상태 점수를 가지고 있으며 뇌졸중 발병 후 4.5시간 내에 정맥 혈전용해제를 받을 수 있는 환자로 구성되었다. 허혈성 뇌졸중은 일반적으로 환자의 비조영 컴퓨터 단층촬영 또는 자기공명영상을 통해 진단되었다. 신경학적 장애 증상이 있는 경우. 이전에 혈관내 혈전제거술을 받았거나 받을 예정인 환자는 참여에서 제외되었다. 최종 707명의 환자가 Reteplase를 받도록 배정되었고, 705명이 Alteplase를 받도록 배정되었다.
임상 평가는 실험군과 대조군 배정을 모르고 전문 교육 및 인증을 받은 신경과 전문의에 의해 30일 및 90일에 수행되었다. 90일째 수정된 Rankin 척도 점수는 대면 인터뷰나 전화 대화를 통해 데이터를 확보하였다. 임상 위원회는 임상 증상, 실험실 테스트 및 영상 데이터를 기반으로 최종 판정하였다. 이상반응과 심각한 이상반응은 표준화된 용어에 따라 분류되었다.
연구결과, 질병 발병 후 36시간 이내에 증상성 두개내 출혈이 Reteplase군 환자 700명 중 17명(2.4%), Alteplase군 환자 699명 중 14명(2.0%)에서 관찰되었다. 90일째의 두개내 출혈 발생률은 알테플라제보다 레테플라제에서 더 높았으며(7.7% 대 4.9%, 위험비, 1.59, 95% CI, 1.00~2.51), 부작용 발생률도 레테플라제가 더욱 높게(91.6% vs. 82.4%; risk ratio, 1.11; 95% CI, 1.03 to 1.20) 나타났다. 기능적 평가 결과에서는 Reteplase를 투여받은 환자군의 79.5%, Alteplase를 투여받은 환자군의 70.4%에서 우수한 기능 평가를 나타내었다(위험비, 1.13; 95% CI, 1.05 to 1.21). 결론적으로 급성 허혈성 뇌졸중 증상 발현 후 4.5시간 이내에 Reteplase 투여는 Alteplase보다 우수한 기능적 결과를 가져올 가능성이 더욱 높게 나타났음을 시사하였다.
(Funded by China Resources Angde Biotech Pharma and others; RAISE ClinicalTrials.gov number, NCT05295173.)